Медицина

Терапия (гранулематоз)


                     


                      Гранулематоз (синдром) Вегенера.
   (гранулема злокачественная, гранулематоз неинфекционный некротический)
      Гигантоклеточный  гранулематозно-некротический  системный  васкулит  с
избирательным  в начале болезни  поражением  верхних  и  нижних  дыхательных
путей и  легких,  а  в последующим и почек (В.А. Насонова,  1988).
      Первое описание ГВ относится к 1931 году. H.  Klinger   и  F.  Wegener
(1936, 1939) выделили заболевание как самостоятельный синдром с  характерной
триадой признаков: 1)  некротизирующий   гранулематозный  васкулит  ВДП;  2)
гломерулонефрит; 3) системный некротизирующий васкулит с поражением  артерий
мелкого калибра и венозного русла.
Этиология и патогенез.
      Идиопатический синдром. Предполагается иммунная патология.
1. Прямое воздействие гипотетического этиологического фактора без участия
  иммунопатологических реакций.
1. Клеточный или гуморальный иммунный ответ на аутоантиген или чужеродный
  антиген.
1. Образование ЦИК с фиксацией их в стенке сосуда. Происходит активация
  комплемента, который путем хемотаксиса действует на ПМЯЛ. Последние
  проникают в просвет сосуда, нарушают проницаемость сосудистой стенки,
  выделяют лизосомальные ферменты, что приводит к некрозу стенки сосуда,
  окклюзии просвета.

  Большое значение имеет реакция ГЗТ с формированием гранулем в стенках
  сосудов вследствие взаимодействия CD4+-Т-клеток и макрофагов в ответ на
  неизвестный АГ. Возрастные изменения стенок сосудов могут способствовать
  "представлению" какого-либо тканевого АГ, за которым в норме не
  осуществляется иммунный надзор.

  В результате взаимодействия с АГ сенсибилизированные лимфоциты выделяют
  лимфокины, которые угнетают миграцию макрофагов и концентрируют их в
  местах скопления АГ. Последние высвобождают лизосомальные ферменты,
  повреждают сосудистую стенку, образуют гранулемы и гигантские клетки.
1. Иммунное поражение стенки сосуда вплоть до некроза сопровождается
  нарушением микроциркуляции, повышением агрегации тромбоцитов,
  гиперкоагуляцией с развитием тромбозов и синдрома ДВС.
Патологоанатомические изменения.
      При биопсии воспаленных тканей носа и носоглотки - гранулематозные
изменения с наличием эпителиоидных клеток, клеток Лангханса, гигантских
клеток инородных тел, значительных повреждений сосудов, измененных
эритроцитов, а также лейкоцитов разной стадии деструкции. При биопсии
легких и кожи - периваскулярные воспалительные экссудаты и отложения
фибрина в мелких артериях, капиллярах и венулах. Биопсия почки - признаки
очагового и сегментарного гломерулонефрита разной степени выраженности,
иногда в сочетании с некротизирующем васкулитом. При иммунохимическом
исследовании биоптатов почек - обширные отложения фибрина в кровеносных
сосудах и клубочках; это указывает на частичную активацию одного из ФСК -
фактора Хагемана. Обнаруживаются также ИК, осажденные компонентом C1q
комплемента. Электронная микроскопия выявляет наличие на БМ плотных
субэпителиально расположенных отложений, что тоже указывает на участие ИК-
механизма в патогенезе заболевания.
Клиника.
      Средний возраст больных около 40 лет (по данным Р. Беркоу - любой
возраст), соотношение женщин к мужчинам 1:1 ( по данным Р. Беркоу, 1997 -
1:2).
     1. Общие проявления: лихорадка, общая слабость, похудание, артралгии  и
        (или) миалгии, реже артриты.
     1. Поражение ВДП: наблюдается у 90 % больных и характеризуется  ринитом
        с язвенно-некротическими изменениями слизистой оболочки  придаточных
        пазух,  гортани,  трахеи  (упорный  насморк  с  серозно-сукровичными
        выделениями,   боли   в   области   придаточных   пазух,     носовые
        кровотечения, возможна перфорация  носовой  перегородки,  деформация
        носа по типу седловидной, серозно-гнойный средний отит).
     1. Поражение легких наблюдается у более 80 % больных(кашель  с  гнойно-
        сукровичной мокротой,  кровохарканье,  пневмонии  со  склонностью  к
        распаду  и  образованию  полостей   в   легких).   У   1/3   больных
        рентгенологические признаки  могут  не  сопровождаться  клиническими
        проявлениями легочной патологии.
     1. Поражение почек  -  быстро  прогрессирующий  гломерулонефрит  у  2/3
        больных со значительной протеинурией, гематурией, нарушением функции
        почек, сопровождающихся уремией и гипертензией.
     1. Язвенно-некротическое поражение кожи (более 40 %  больных),  костно-
        хрящевого  скелета, полиморфная кожная  сыпь.
     1. Полиартралгии, реже артриты.
     1. Поражение других органов и систем. Глаза поражаются в 15 % случаев -
        эписклерит,  периорбитальная  гранулема  с  экзофтальмом  и  потерей
        зрения  вследствие  ишемии  зрительного  нерва.  ПНС  -   в   15   %
        асимметричная полинейропатия. Сердце - у  5  %  больных  перикардит.
        Поражение  миокарда  или  коронарных  артерий,  а   также   ЖКТ   не
        характерно. Сравнительно редко поражается ЛА, ЛУ, половые органы.
      Выделяют  две   формы  -  локализованную   и   генерализованную.   При
локализованной   форме   поражаются   преимущественно   ВДП   (или   глаза):
затрудненное  носовое  дыхание,  упорный  насморк  с   неприятным   запахом,
скопление кровянистых корок в носу, носовые кровотечения, осиплость  голоса;
перечисленные симптомы то  затухают, то  обостряются.  При  генерализованной
форме  имеют   место  лихорадка  различной  выраженности,  ознобы  и   поты,
полиморфные сыпи и геморрагии, надсадный приступообразный кашель  с  гнойно-
кровянистой мокротой, картина пневмонии с наклонностью  к  абсцедированию  и
появлению выпота,  нарастание  легочно-сердечной  недостаточности,  симптомы
поражения  почек   (протеинурия,   гематурия,   почечная   недостаточность),
возможны артриты, артралгии и  миалгии,  анемия,  нейтрофильный  лейкоцитоз,
ускорение СОЭ. Может быть хондрит ушных раковин,  ИМ  вследствие  васкулита,
асептический менингит и признаки гранулематозного поражения ЦНС
      У ряда  больных  поражение  ВДП,  легких,  ПНС,  почек  развивается  в
отсутствие гломерулонефрита. Такие случаи относят к  ограниченному  варианту
ГВ. Следует подчеркнуть, что выделение  клинических  вариантов  ГВ  условно,
так как преимущественно поражение того или  иного  органа  может  быть  лишь
стадией прогрессирования болезни.
      В течение болезни выделяют 4  стадии:
     I. Риногенный гранулематоз (гнойно-некротический, язвенно-некротический
        риносинуит, назофарингит и ларингит с деструкцией костной и хрящевой
        перегородки, глазницы).
    II. Легочная стадия - распространения процесса на легочную ткань.
   III. Генерализованное поражение -  изменение ДП, легких, почек, ССС,  ЖКТ
        (афтозный стоматит, глоссит, диспептические расстройства).
    IV. Терминальная стадия - почечная и сердечно-легочная  недостаточность,
        приводящая к гибели в течение года от начала болезни.
Диагностика.
      Примерно  25 %  больных в начальной стадии не имеют признаков
поражения почек или легких и только у 50 % больных ГВ диагностируется в
первые 3-6 месяцев от начала болезни, а у 7 % это заболевание не
диагностируется даже в течение 5-16 лет от появления первых клинических
симптомов.
нормохромная анемия, тромбоцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз
ускорение СОЭ, повышение уровня С-рп, коррелирующие с активность
заболевания. Может быть обнаружен РФ в 50 % случаев (неспецифический маркер
активности ГВ)
уровень сывороточных Ig в пределах нормы, повышение содержания ЦИК,
гипокомплементемия; появление АТ к мембране клубочков не характерно
антинейтрофильные цитоплазматические антитела - у 40-99 % больных.
Специфичность антител к протеиназе (кАНЦА) для диагностики ГВ достигает 98
%, однако чувствительность колеблется 33-99 %. АНЦА обнаруживаются у 30-40
% больных с ограниченными или генерализованными формами ГВ в период
ремиссии, у 70-80 % больных в период активности и у 80-99 % с активным
генерализованным ГВ (Т.В. Бекетова, 1995). Имеются данные, что повышение
титров АНЦА может предшествовать появлению клинических признаков обострения
биопсия легких (биопсия придаточных пазух малоинформативна) - открытая
биопсия инфильтративных или полостных образований
биопсия почек позволяет определить степень их поражения, что крайне важно
для раннего выявления почечной патологии


      Классификационные критерии диагноза ГВ (Leavitt R.Y. et al, 1990)

|Критерий                             |Определение                          |
|1. Воспаление носа и полости рта     |Язвы в полости рта, гнойные или      |
|                                     |кровянистые выделения из носа        |
|2. Изменения при рентгенологическом  |Узелки, инфильтраты или полости      |
|исследовании легких                  |                                     |
|3. Изменения мочи                    |Микрогематурия (>5 Эр в п/з) или     |
|                                     |скопления Эр в осадке мочи           |
|4. Биопсия                           |Гранулематозное воспаление в стенке  |
|                                     |артерии или периваскулярном или      |
|                                     |экстравазальном пространстве         |


      2 критерия и более обладают специфичностью 92  %  и  чувствительностью
88 %. Решающее значение имеет биопсия.  При  отсутствии  последней  или  при
наличии  сложности  выполнения,  неинформативность   полученных   данных   -
вводится дополнительный критерий -  кровохарканье  (чувствительность  87  %,
специфичность 93 %).
Дифференциальная диагностика.
Генерализованный вариант.
     7. заболевания с легочно-почечным синдромом: УП (исключается по  данным
        биопсии кожных высыпаний, локализации поражений сосудов, эозинофилия
        не типична для ГВ, а для полиартрита не  характерно  гранулематозное
        воспаление тканей носа  и  легких),  микроскопический  полиартериит,
        синдром Churg-Straus, синдром Гудпасчера, геморрагический  васкулит,
        СКВ (АНАТ,  LE-кл,  снижение  уровня  комплемента),  стрептококковая
        пневмония с  гломерулонефритом,  подострый  БЭ  в  фазе  сосудистого
        поражения почек (полож. посевы крови, изменчивые кардиальные шумы)
     8. ангиоцентричные  иммунопролиферативные  заболевания:  лимфоматоидный
        гранулематоз, ангиоцентрическая злокачественная лимфома
     9. заболевания с  гранулематозом:  гранулема  срединной  линии  головы,
        саркоидоз, беррилиоз, туберкулез, системные микозы, сифилис, проказа
    10. СПИД
    11. подострый экстракапиллярный  гломерулонефрит  (при  преимущественном
        поражении почек)
Локальный и ограниченный вариант.
    12. инфекции ВДП (микобактериозы, микозы, гельминтозы, актиномикоз,
        сифилис), опухоли (сквамозная карцинома, экстранодальная лимфома),
        ингаляционное воздействие ЛВ (кокаин)
    13. гранулематозные инфекции легких (микобактериозы, микозы) могут
        сочетаться с васкулитом и некрозом, биопсия легких должна
        проводиться только после получения отрицательных результатов
        культурального исследования.
Лечение.
1. Применение циклофосфамида.
      В/венно в дозе 5-10 мг/кг в течение 2-3 дней, а  при  необходимости  7
дней с последующим переходом на прием внутрь по  1-2  мг/кг  в  течение  2-3
недель, затем в поддерживающей дозе 50-25 мг в день в  течение до 1  года  и
более  (В.А.  Насонова).  Р.  Беркоу  (1997)  рекомендует  быстрые  в/венные
инфузии однократных доз через каждые 2-3  недели.  Необходим  контроль  ОАМ,
для  профилактики  геморрагического  цистита  -  обильное  питье   2,5-3   л
жидкости в сутки.
      Противопоказания: агранулоцитоз, непереносимость препарата, сепсис.
        Е.Н.   Семенкова   (1988)    рекомендует    сочетанное    применение
циклофосфамида и преднизолона. Способ  введения  циклофосфамида  зависит  от
остроты  заболевания,  в  острой  фазе  препарат   вводится   в/венно.   При
достижении клинического эффекта - нормализации температуры,  уменьшении  или
исчезновении инфильтратов  легких, нормализации  функции  почек  и  снижении
протеинурии, гематурии, нормализации гемоглобина, замедлении СОЭ  -  больные
переводятся на интермиттирующий прием препарата (по 200 мг каждые  1-3  дня)
с постепенным снижением дозы преднизолона до поддерживающей.



|Препарат,     |Длительность, месяцы                                       |
|мг/сутки      |1    |2    |3    |4    |5    |6    |7-12 |13-18|19-24|
|Преднизолон   |60   |40   |30   |20   |20   |20   |15   |10   |10   |
|Азатиоприн    |     |     |     |     |     |     |     |150  |150  |
|Циклофосфамид |200  |150  |100  |100  |100-7|100-7|100-7|     |     |
|              |     |     |     |     |5    |5    |5    |     |     |


      По данным G. Hoffman (1992), в связи с возможностью  рецидива  лечение
циклофосфамидом следует продолжать  не  менее  2-3  лет,  а  глюкокортикоиды
можно  отменить  через  12-24  месяца.  При   быстропрогрессирующих   формах
показана пульс-терапия циклофосфамидом.
      В  независимых  исследованиях  было  показано,  что  пульс-терапию  не
следует применять у больных с тяжелым быстропрогрессирующем  варианте ГВ.
      При непереносимости циклофосфамида, а также  при  отсутствии  тяжелого
поражения почек и легких можно проводить  сочетанную  терапию  метотрексатом
(20 мг  в неделю) и преднизолоном.
      Показана эффективность лечения циклоспорином (W. Gross,1994).
       Имеются  сообщения  о  положительном  эффекте  лечения   человеческим
донорским поливалентным иммуноглобулином (Е.Н.  Семенкова,  О.Г.  Кривошеев,
1995).
      Для профилактики инфекционных осложнений со стороны ВДП -  триметоприм
(160-480 мг/сут)/сульфометаксозон (800-2400 мг/сут)
2. Плазмаферез и гемосорбция.
       Рекомендуются  при  острых  формах  гранулематоза   Вегенера,   плохо
поддающихся лечению иммунодепрессантами, особенно при  быстропрогрессирующем
течении с поражением почек и непереносимостью цитостатиков.
Прогноз.
      При отсутствии  лечения  -  средняя  продолжительность  жизни  5  мес.
Причины смерти:  ДН,  почечная  недостаточность,  интеркуррентные  инфекции.
Сочетанная терапия циклофосфаном и ГЛК приводит к ремиссии в 4 года у  93  %
больных, а некоторых до 10 лет (Семенкова Е.Н., 1989).





смотреть на рефераты похожие на "Терапия (гранулематоз)"