Медицина

Очаговая алопеция


Обзор литературы 1.1 Этиология и патогенез очаговой алопеции

     Проблема очаговой алопеции [ОА] остается одной из актуальных
проблем  дерматологии.  В  развитии  заболевания  показана   роль
нервной системы,  нейроэндокринных  факторов,  роль  локальных  и
системных   иммунных   нарушений,    аутоиммунного    компонента,
фагоцитоза,  сосудистых  изменений,  а  также  наследственная   и
инфекционная теории и др.
       В   соответствии   с   клинической    вариабельностью    и
гетерогенностью заболевания  нельзя  дать  однозначный  ответ  на
вопрос об этиологии.
       Генетические   факторы,   микроорганизмы,    эмоциональные
стрессы, аутоиммунитет обсуждаются как  возможные  этиологические
причины. [Mitchell A J 1984 Perini G et al 1981 Simpson N B et al
1991 Hordinsku M K 94]. Нередко ОА [гнездная алопеция] связана  с
очагами хронической инфекции [корпозные зубы], синусит, гайморит,
тонзиллит и др. [Ведрова ИН 1979, Томкин М и соавт. 1981, Метакса
 ГЮ и соавт 1982].
      Выдвинута  гипотеза  о  возможном  возникновении   очаговой
алопеции в результате вирусной инфекции  [A  Tosti  et  al  1997]
Обсуждается возможная взаимосвязь  между  ОА  и  психиатрическими
расстройствами  [15  -  25]  Наблюдения  семейных  случаев  ОА  и
конкордантность у близнецов дали основания многим авторам считать
что  это  заболевание   связано   с   наследственными   факторами
[..........]
     В России отмечали  гнездную  алопецию  в  семьях  у  8.13  %
наблюдавшихся больных [4]. Типы некоторых  родословных  создавали
впечатление   о   доминантном   наследовании    с    вариабельной
экспрессивностью [5]. В ряде справочников и руководств указывался
предположительно  аутосомно-доминантный   тип   наследования.   А
Стивенсон, Б. Девидсон 197?  [6]  рекомендовали  при  определении
генетического прогноза для консультирующихся по  поводу  гнездной
алопеции [ОА] исходить из предположения об  аутосомно-доминантной
передаче с неполной пенетрантностью варьирующей в разных  семьях.
С конца 70-х годов начинаются поиски генетических детерминант  ОА
на основе изучения ассоциаций  этой  болезни  с  генами  главного
комплекса гистосовместимости [HLA], легких цепей иммуноглобулинов
и полиморфизма генов антагонистов-рецепторов интерлейкина 1.
Более доказательным считают ассоциацию с генами  HLA  II  класса,
связанными с иммунным ответом и подразделяющимися  на  субрегионы
DP - DO -DP.   Рядом авторов в  обследованных  ими  группах  была
отмечена ассоциация ОА с DR  и DP независимо друг от друга.  Лица
с  DP  W4  и  DR4   имеют  повышенный  риск  развития   ОА,   что
свидетельствует о наличии синергизма между генными продуктами  DP
и DR [26 - 30]. Позже в исследовании проведенном M Duvic et al  в
1995 году на 77 больных ОА и их родственниках из  29  семей  была
статистически доказана связь с генами локуса DQ или  близлежащего
района хромосом. Ассоциация с локусами DQBI *03, DQBI *0301, DQBI
*0401,   DQBI   *0502   была   отмечена   и   другими   авторами.
[..................] [19] [4-15], отметившие в подгруппе  больных
из 58 человек с длительно-текущими  тотальными  и  универсальными
проявлениями ОА наиболее статистически  значимые  превышения  над
контролем антигенов DQBI *0301, подчеркивали найденную ассоциацию
именно  с  тяжелыми  формами.  В  то  же  время  у  больных  были
обнаружены аллели HLA II класса,  игравшие  как  бы  протективную
роль , то есть  встречавшиеся  при  тяжелых  формах  реже  чем  в
контроле: DRB3 и DRW52a и DQBI *6.
     Авербах ЕВ [1985], проводя иммуногенетические исследования у
72 больных различными формами ОА выявила ассоциацию с  антигенами
HLA : B13, Bc7, CW1, CW3, DR7.При этом  ассоциация  с  антигенами
HLA - B27 и HLA DR7  наблюдалась  при  тяжелых  формах  алопеции.
Носители антигенов HLA - B13, B27, CW!, CW3, DR7 составили группу
риска.
      В  работе  [8-25]  исследовали  увеличение   популяций   T-
лимфоцитов в периферической крови ОА с помощью  двойного  прямого
иммунофлуоресцентного окрашивания подвида  Т-лимфоцитов:  ИЛ-2R+-
Leu4+ в периферической крови  больных  ОА.  58  больных  ОА  были
разделены  на  3   категории   :   неактивный   единичный   очаг,
множественные  активные   очаги,   хроническая   генерализованная
алопеция.  По  сравнению  со  здоровым  контролем  были  отмечены
активация Т-клеток в периферической крови всех 3-х групп.
     Salazar М. [1995] с соавторами удалось изолировать некоторые
HL DP, DR и DQ сегменты  ДНК  и  с  помощью  полимеразной  цепной
реакции [PCR] установить носительство генов у больных ОА.  Авторы
выявили, что ОА сочетается с генотипичными проявлениями HLA  -DR4
и DR5 и отчетливым снижением DRW52, HLA  -  DR4  и  DRW11   с  их
ассоциациями с DQW7 [W3] и DQW8 [W3].  Дальнейшие исследования  в
этом направлении также показали  генетическую  основу  ОА  [4-15]
Colombe DW et al 1995 выявили HLA - DR11 [DRBI*1104] и HLA -  DQ7
[DQBI*0301] встречались гораздо чаще  в  группах  с  тотальной  и
универсальной алопецией, в то время как HLA - DQ3 [DQBI *03] были
обнаружены  как у больных с  тотальной  и  универсальной,  так  и
очаговой формами.
      Эти  данные  подтверждают  наличие   ассоциации   длительно
протекающих   форм   универсального/тотального   или    очагового
сближения с локусами HLA. Также определенные локусы  HLA  -  DQ3,
HLA -  BI*03  отвечают  за  предрасположенность  к  возникновению
алопеции.  В  статье   [5-25]   исследовалась   рестрикция   ДНК-
полиморфизма MHC2 класса: Hla - DqA, DQB, DPA, DPB у пациентов  с
ОА и у здоровых. Частота DQBI* 0301 и DQW7 ассоциированных с  DQP
BgI / II 4.2 kb фрагмента была  увеличена  до  65  %  при  ОА  по
сравнению с  20%  в  контроле,  что  говорит  о  том,  что  ранее
описанная ассоциация между ОА и DR4, DR5  является  вторичной  по
сравнению с ассоциацией ОА и DQBI*0301, который кодирует   b-цепь
молекулы HLA - DQ. Анализ современного наличия DQBI *0301  и DPAI
*0103 при ОА предполагают наличие  добавочного  риска  [синергизм
или взаимодействие  между  DQBI*0301  и  DPAI*0301   между  двумя
аллелями расположенными в различных локусах HLA класса.
      Сложилось  впечатление  о  генетическом  полиморфизме   ОА,
соответствующем разной частоте «этиологических» и  «протективных»
[превентивных] аллелей генов тканевой совместимости при различных
клинических формах этого заболевания. Таким образом  генетические
детерминанты могут определять развитие  легких  и  тяжелых  форм,
гены которых ассоциированы с  различными  аллелями  HLA.  Большое
разнообразие клинических форм ОА а также этнические  различия  по
подтипам HLA объясняют  найденные разными  авторами  различие  по
HLA в различных группах больных.
     В последнее десятилетие стало  известно  значительное  число
фактов,  свидетельствующих  о  важности  иммунных   нарушений   в
патогенезе  очаговой   алопеции.   При   изучении   циркулирующих
лимфоцитов в крови у больных обнаруживали  снижение  реактивности
лимфоцитов,  уменьшение   числа   Т-лимфоцитов,   в   том   числе
«интерактивных»  Т-клеток,  способных   формировать   розетки   с
лимфобластными  В-клетками.  [Friedmann  P.S.  et  al  1981,  BBJ
Majewski et al 1984].
      В  работе  [8-15]  ОА  ассоциируется  с   перифолликулярной
инфильтрацией  Т-клетками.  Аутореактивные  Т-клетки  приобретают
нормальную  реактивность,  взаимодействуя   с   DR-положительными
клетками  фолликулярного  эпителия.  Для  определения  количества
аутореактивных лимфоцитов проводилась биопсия участков  поражения
ОА  и  оценка  их  количества  в  крови.   Было   показано,   что
аутореактивные Т-клетки пролиферируют  в  ответ  на  аутологичные
мононуклеарные  Т-клетки,  циркулирующие  в   крови.   Увеличение
аутореактивных клеток  в  очагах  поражения  ОА  предполагает  их
патогенетическую роль. Таким  образом,  аутореактивные  лимфоциты
играют важную роль в развитии воспалительной реакции.  Уменьшение
Т- и В-лимфоцитов в периферической крови отметил  также  в  своей
работе Кулагин В.И. 1992 г. В то же время Авербах  Е.В.  1985,  D
Sauder  1980   и  др.  Указывали  на  нормальное  количество   В-
лимфоцитов в периферической крови больных.
     В подтверждение того, что ОА имеет иммунологическую  основу,
было обнаружение иммунных комплексов,  чаще  всего  состоящих  из
IgM, C3, IgA и Ig6. Они  локализовались  в  нижней,  а  иногда  и
передней   части   фолликула.   Дефицит   клеточного   компонента
иммунитета,   дисиммуноглобулинемия   в   периферической   крови,
иммунокомплексная  патология  позволяют  включить  ОА   в   число
аутоиммунных заболеваний. [10-15] [Bystryn IC et al 1979, Safai B
et al 1979 DJ Tobin et al 1997]. Почти у всех  обследованных двух
групп больных ОА обнаружены антитела к волосяным фолликулам. Было
обнаружено  несколько   различных   ауто-антител   к   нескольким
антигенам волосяных фолликулов. Эти антитела относились к классам
IgM и IgG.
     В статье [7-15] A P Bertolino и  соавт.  1993  была  изучена
роль рецепторов UN-Z. Рецепторы UN-Z [UN-Zp]  экспрессируются  Т-
клетками.  Одним из способов измерения  концентрации  Т-клеточных
рецепторов - измерение растворимого  сывороточного  белка  [s-UN-
Zp].  Измерение  уровня  UN-Zp  отражало  активность  Т-клеток  в
сыворотке  пациентов  с   ОА.   Использовался   белок-связывающий
иммуносорбент в фазе обострения и ремиссии заболевания. В  острой
фазе концентрация s-UN-Zp была значительно выше, чем при ремиссии
и в контроле. Биологическая роль s-UN-Zp  остается  не  до  конца
ясной,  но  можно  предположить,  что   активация   Т-лимфоцитов,
приводящая к секреции UN-Z  и экспрессии UN-Zp может быть  родним
из механизмов ОА.
Tarlow   JK et al 1994 нашли достоверные ассоциации между аллелью
Z  антагонистов   рецепторов   Ib-s   и   тяжестью   заболевания.
Возможности современной иммунологии  позволяют  более  эффективно
использовать различные методики для получения  полной  информации
об  иммунологических  изменениях  при  ОА.   В   связи   с   этим
определенный   интерес   представляют   иммуногистохимические   и
иммуноморфологические исследования.
     [1-29] изучали экспрессию CD44 в  участках,  пораженных  ОА.
CD44 - поверхностный клеточный маркер, вовлеченный  во  множество
этапов нормального иммунного  ответа,  включающего  активацию  Т-
клеток, клеточную адгезию.  В нормальной коже CD44 обнаруживается
гистохимически, преимущественно в экзокринных спиральных клетках.
 Исследование показало отсутствие  экспрессии  CD44  в  участках,
пораженных  ОА,  что  может  дать  дополнительную  информацию   в
отношении патогенеза этого заболевания.
     Иммунопатологические механизмы при  ОА  изучали  также  A.K.
Gupta et al 1990 J Shapiro et al 1993. Авторам  удалось  показать
что  при  ОА  фолликулярный  эпителий  дает  резко  положительную
реакцию на ICAM-1  [интрацеллюлярные  адгезивные  молекулы].  Эта
аберрантная экспрессия в нормальной  коже  не  наблюдается.  H.L.
Rilo et al 1994  иммуногистохимически  была  показана  экспрессия
ICAM-1 и ELAM [эндотелиально-лейкоцитарные адгезивные молекулы-1]
в коже одного больного универсальной алопецией. Экспрессия ELAM-1
была обнаружена в дермальных клетках эндотелия, в  то  время  как
экспрессию ICAM-1 могли наблюдать в фолликулярном  эпителии  и  в
клетках  эндотелия.  В  работе   [2-29]   сравнивали   экспрессию
цитокератинов в нормальных волосяных фолликулах и пораженных ОА с
помощью гистохимического метода с  использованием  моноклональных
антител. Представляется интересным, что  экспрессия  цитокератина
IG, которая модулируется скоростью пролиферации кератиноцитов, не
изменялась  в  наружной  оболочке  фолликулов  при  ОА.  Это   не
противоречит   предыдущим   наблюдениям,   в   которых   выявлено
уменьшение экспрессии ассоциированного с пролиферацией,  ядерного
антигена Ki-67.
     Расширяет наше представление о патогенетических механизмах в
развитии иммунологических реакций при данной  патологии  одна  из
последних работ P Teofoli 1992 et al, в которой авторы  показали,
что  в  активной  фазе  ОА  в  периваскулярном  и  перибульбарном
инфильтрате обнаруживаются CD3, CD44и CD1-положительные клетки. В
большинстве  клеток  инфильтрата  и  в  бульбарных  кератиноцитах
обнаруживаются HLA-DR. Окрашивание для определения ICAM-1 и ELAM-
1 давало положительную реакцию. Массивный инфильтрат  определялся
при ОА в пораженной коже в прогрессирующей и стационарной стадии,
а также в периваскулярных областях непораженных участков.  Там не
определялись ICAM-1, однако имелось окрашивание на наличие ELAM-1
в  перибульбарных  сосудах  дермы  и  кератиноцитах  непораженных
областей. В  стационарной  стадии  ОА  перибульбарный  инфильтрат
уменьшался, количество CD3+, CD4+, CD1a и HLA-DR было  уменьшено.
Окраска для определения ELAM-1 в клетках эндотелия не  выявилась.
Клетки CD8+ и CDG+ были очень редкими или вообще отсутствовали. В
статье   [19-25]   изучалась   экспрессия    тенацина    [Т]    в
перифолликулярной соединительной ткани.
     Т- недавно открытый  экстрацеллюлярный  белок  матрикса  был
обнаружен    в     перифолликулярной     соединительной     ткани
иммуногистохимическим  методом.  Его  локализация  отличалась  от
других   известных   компонентов   экстрацеллюлярного    матрикса
[фибриннектин, ламинин, протеогликан-сульфат-гепарин].  Сравнение
группы здоровых людей с группой  больных  ОА  выявило  повышенную
экспрессию Т около сильно инфильтрированных фолликулов.
     Tobin D.S. c соавт. 1994 обнаружили  атипичные  аутоантитела
против волосяных фолликулов.  A. Tosti 1997  в своем докладе на 2-
м Европейском трихологическом конгрессе  подчеркнула,  что  более
чем  у  90%  больных  ОА  обнаруживаются  антитела  к   различным
элементам волосяного фолликула. Однако, пока непонятно,  являются
ли эти антитела причиной или следствием очаговой алопеции.
       Мезенхима   волосяного   фолликула    человека    содержит
экстрацеллюлярный матрикс, варьирующий по своему объёму и составу
в зависимости от цикла роста волоса.
     С целью изучения повреждений мезенхимальной функции при  ОА,
исследовалась экспрессия экстрацеллюлярного матрикса в  биоптатах
14 больных  с  помощью  иммуногистохимической  обработки  белков,
протеогликанов и интерстициальных коллагенов, входящих  в  состав
базальной мембраны.  Фолликулы из  очагов  с  неярко  выраженными
поражениями демонстрировали  относительно  нормальную  экспрессию
мембранных  протеинов  и  протеогликанов.  Однако,  в   некоторых
больших  анагенных  фолликулах  из   очагов   поражения   степень
окрашивания  хондроитин-сульфатом  была  сниженная  в  дермальном
сосочке.  В  поврежденных  катагенных  фолликулах  их   базальная
мембрана была значительно утолщена. В этих  структурах  выраженно
окрашивался коллаген  4-го  типа,  а  интерстициальные  коллагены
окрашивались слабо.
     В работе [2-7], используя крысиную  модель  ОА,  разработали
технологию непрямой иммунофлюоресценции для выявления  антител  к
волосяным   фолликулам.   Исследовались    замороженные    срезы.
Обнаружены антитела класса  IgG,  специфичные  для  эпидермальных
волосяных фолликулов. Патологические изменения в корне  волоса  и
нарушение  конверсии  в  волосяных  фолликулах,  вероятно,  можно
связать   с   повышением    апоптоза    в    недифференцированных
плюрипотентных клетках матрикса нижней части волосяной  луковицы.
В патологических условиях он может быть повышен или  понижен.  Y.
Narisawa et al 1997. Повышение апоптоза в корне волоса у  больных
ОА, вероятно, связано с аутоиммунным процессом.
     Еще более значимым доказательством  иммунного  механизма  ОА
является повышенная экспрессия тканевых антигенов HLA I и HLA  II
классов [DR и DQ] в клетках матрикса волосяных фолликулов.
     Wollina et al 1996, изучая трансформирующий  фактор  роста-[
[ТФР-[] и рецепторы к  нему  в  клетках  волосяных  фолликулов  у
мышей, обнаружили явления, на основе которых выдвинули гипотезу о
регулирующей роли ТФР-[1 в росте наружного волосяного влагалища и
действие его как ингибитора в анаген-катагеновой  фазе  нормально
развивающегося волоса. Особенный интерес представляют  дермальные
сосочки. Предполагается, что они играют важную регуляторную  роль
в волосяном  фолликуле.  Дегенерация  дермальных  клеток  сосочка
[потеря    дермальных    фибробластов,    измененное    ядро    и
увеличивающееся содержание волокон  экстрацеллюлярного  матрикса]
отчетливо обнаруживается в очагах отсутствия  волос,  однако  эти
изменения слабо выражены в непораженных участках больных ОА.  [Nu
+ Brown MS 1993].
      В  работе  [2-25]  было   проведено   иммуногистологическое
ультраструктурное сравнение кожных сосочков, взятых  из  участков
кожи здоровых и больных ОА. Участки кожи, взятые у одних и тех же
больных,  были  исследованы  с  помощью  электронной  и  световой
микроскопии.  Самым  значительным  различием   была   полиморфная
природа клеток кожного сосочка и потеря клеточной  организации  в
кожном  сосочке  при   ОА.   Кроме   того,   дерматоэпителиальное
соединение  между  кожным   сосочком   и   волосяным   фолликулом
отличалось между активными и «нормальными» участками кожи, взятых
у  больных  ОА.  Также  представляет  интерес   ультраструктурное
исследование  стержня  волоса  при   ОА   [14-30].   Световая   и
сканирующая электронная микроскопия выявила различия в  структуре
дистальной части волос, по сравнению с остальной частью волоса, и
со  здоровыми  волосами.  Изучение   поперечного   среза   волоса
продемонстрировало асимметричную дезинтеграцию коры. Одна сторона
была компактной и гомогенной, а другая имела глубокие структурные
нарушения - расщелины,  частично  дегенерировавшую  кору  волоса,
слоистый   стрежневой   и   кутикулярный    компонент.    Меланин
обнаруживался в кортикальном и мозговом веществе концов волос.
     Определенная роль  в  патогенезе  ОА  отводится  эндокринным
нарушениям [Скрипкин Ю.К. и  соавт.  1973,  Ундрицов  В  М  1987,
Кулагин В  Н,  1992  и  др].  У  больных  ОА  отмечали  изменения
лабораторных показателей функции коры  надпочечников,  щитовидной
железы, гипоталамо-гипофизарной системы.   Ю  К  Скрипкин,   И.Н.
Винокуров указывали на тенденцию к снижению  глюкокортикоидной  и
андрогенной функции коры надпочечников. В М Ундрицов 1987 отмечал
нарушения  в   гипоталамо-гипофизарной   системе,   проявлявшиеся
снижением уровня  тропных  гормонов  гипофиза  [лютеинизирующего,
фолликулостимулирующего гормонов и пролактина].
     В И Кулагин 1992 находил функциональные изменения в  системе
гипофиз-щитовидная железа, характеризовавшиеся  снижением  уровня
соматотропного   гормона   в   плазме   крови    и    метаболизма
трийодтиронина и тироксина в тканях  при  неизмененной  выработке
гипофизом тиреотропного гормона.
     Следует особо отметить роль эмоционального стресса  [нервной
системы]  в  генезе  очаговой  алопеции.   Исследования   нервно-
психического состояния больных с  помощью  теста  СМИЛ  выявил  у
64.5% больных состояние депрессии различного  характера,  которое
выражалось  снижением  настроения,  интеллектуальной  и  моторной
заторможенностью, астеническими реакциями. [Кулагин В И 1992].
     Другие авторы особое внимание обращали на неврологические  и
вегетативные  расстройства.  На  основании  результатов  клинико-
инструментального обследования выявилась прямая зависимость между
тяжестью ОА и выраженностью вегетативно-трофических и вегетативно-
сосудистых  нарушений,  а  кроме  того,  находилась   зависимость
тяжести ОА от  выявлявшихся  церебральных  или  цереброспинальных
органических расстройств [Мазитова П П 1991].
     Исследования  функционального  состояния  сосудов  головного
мозга с помощью РЭГ у большинства больных ОА выявили существенное
снижение эластичности  сосудистой  стенки  церебральных  сосудов,
дистонию с преобладанием гипотонуса, расширение желудочков мозга,
нарушение   венозного   оттока   с   последующей   внутричерепной
гипертензией,  изменение  уровня  артериального  кровенаполнения,
повышение  периферического  сопротивления.   [Дандашли  А   1993,
Глазырина Э В 1995].
      Н.  В.  Минасян  1989  на  возможную  роль  недостаточности
опиатной  системы  мозга  в  патогенезе  ОА,   которая   является
составляющей пептидергической сигнальной системы,  осуществляющей
гормональную, медиаторную и  модуляторную  функции  организма.  В
ряде  исследований  придавали   большое   значение   обнаруженным
нарушениям микроциркуляции  в патологии ОА. [Глазырина  ЭВ  1995,
Фомкина ИГ 1997, Кулагин ВИ  1992].  Отмечавшиеся  функциональные
микроциркуляторные изменения сосудистого русла проявлялись в виде
замедления кровотока,  резкого  спазма  артериол,  прекапилляров,
извилистости   посткапиллярного   звена,   снижения    количества
функционирующих капилляров. У больных ОА обнаруживалось  усиление
агрегационных   свойств    крови    и    сыворотки,    уменьшение
деформируемости   эритроцитов,   признаки   синдрома   повышенной
вязкости крови. [Фомкина ИГ 1997].
      Исследования,  посвященные  роли  сосудистых  нарушений   в
патогенезе ОА, касаются тонуса  магистральных  сосудов  головного
мозга [Нарзеева ГИ 1965,  Мазитова  ЛП  1991,  Дандашли  А  1993,
Глазырина  ЭВ  1995  и   др.]   а   также   нарушений   процессов
микроциркуляции [Абрамов СМ 1984, Кулагин ВИ 1992,  Глазырина  ЭВ
1995]. У больных ОА в очагах  поражения  значительно  уменьшается
количество мелких артерий, венул и прекапилляров, располагающихся
рядом с волосяными фолликулами, дистрофический процесс охватывает
все структуры фолликула и перифолликулярную сосудистую сеть.
     В зависимости от  площади  вовлечения,  различают  следующие
клинические  формы  гнёздной  алопеции:  локальную,   лентовидную
[офиазис],  субтотальную, тотальную  и  универсальную.  Некоторые
авторы [1] выделяют еще две  формы  гнёздной  алопеции:  точечную
[описывают в  виде  мелких,  диаметром  в  несколько  миллиметров
овальных или округлых очагов облысения, разбросанных по различным
участкам волосистой части головы] и стригущую  форму  Никольского
[при этой форме обнаруживают патологию со стороны нервной системы
в  виде   эпилепсии,   шизофрении,   ипохондрических   состояний,
истероидных  реакций;  по  нашему  мнению,   эту   форму   трудно
дифференцировать с трихотилломанией].



смотреть на рефераты похожие на "Очаговая алопеция "