Медицина

Значение иммунологических факторов бесплодия


       ЗНАЧЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ БЕСПЛОДИЯ.
       Бесплодие в браке - важная медико-социальная  проблема.  В  настоящее
время каждая десятая супружеская пара является  бесплодной.  Брак  считается
бесплодным, если супруги живут половой жизнью без применения  контрацептивов
в течение 2-х лет. До недавнего  времени  для  всех  культур  прошлого  было
характерно убеждение, что в бесплодии в браке повинна женщина.  В  настоящее
время установлено, что фертильность (плодовитость) семьи  зависит  в  равной
мере от репродуктивного потенциала как женщины, так и мужчины.
       На практике чаще всего в бездетности повинна семейная пара вследствие
перенесенных супругами воспалительных  заболеваний  органов  половой  сферы.
Установлено,  что   75%   бесплодия   в   браке   обусловлено   хроническими
воспалительными   процессами   в    гениталиях,    вызванными    простейшими
(трихомониаз),  бактериальной   микрофлорой   (стрептококки,   стафилококки,
кишечная  палочка),  хламидиями,  гарднереллами,  а  также  плохо  леченными
венерическими  заболеваниями  (гонорея  и  другие  специфические  инфекции).
Ранее  считалось,  что  бесплодие,  зависящее  от  иммунологических  причин,
составляет 5%  от  всех  случаев  бездетности  в  семье.  Как  правило,  это
связывали  с  наличием  антиспермального  иммунитета,  местным   конфликтом,
обусловленным антителами к сперматозоидам. При этом антителам к  яйцеклетке,
в частности к  ее  прозрачной  зоне,  внимания  практически  не  уделяли.  В
последние  полтора  десятилетия  было  установлено,  что  в  редких  случаях
инфертильность связана с повышенной степенью гистосовместимости супругов  по
антигенам HLA, то есть в данном  случае  имеет  значение  иммуногенетический
компонент. В  самое  последнее  время  было  доказано,  что  при  наличии  у
супругов хронического  воспалительного  процесса,  кроме  нарушений  функций
эндокринной  системы,  которые  часто  сопровождают  хроническое  воспаление
гениталиев, в патогенезе бесплодия существенная  роль  принадлежит  иммунным
реакциям системного и местного характера. Их нарушение обусловлено  поломкой
эндокринно-иммунных  регуляций,  что  в  результате  приводит   к   развитию
вторичного  иммунодефицита   (ВИД),   усугубляющего   бесплодие.   Возникает
порочный  круг:   воспаление,   нарушение   эндокринно-иммунных   регуляций,
вторичный иммунодефицит.
       Таким образом, на данном этапе  развития  иммунологии  доказано,  что
бесплодие  в  браке  может  зависеть  от  следующих  причин,   обусловленных
иммунологическими факторами: 1) вторичный иммунодефицит; 2)  антиспермальный
(и,  вообще,  антигаметный)  иммунный  конфликт;   3)   повышенная   степень
гистосовместимости между супругами. 1. Вторичный иммунодефицит как  один  из
факторов риска бездетности в семье.
       Вторичный   иммунодефицит   (ВИД)   может   сопровождать   бесплодие,
проявляющееся привычным невынашиванием  плода  (выкидыши  в  1-м  триместре)
либо  отсутствием  зачатия.  В  первом  случае   ВИД   возникает   на   фоне
воспалительных  заболеваний  детородных  органов  и,  почти   как   правило,
дисфункции  яичников  у  женщины;  во  втором   -   чаще   всего   на   фоне
воспалительных заболеваний гениталиев у мужа. Последнее  на  практике  почти
как правило связано с хроническим неспецифическим простатитом, приводящем  к
патоспермии,  и  далее,  к  инфертильности   (см.   соответствующее   метод.
пособие). При  обращении  бездетной  пары  к  врачу-клиническому  иммунологу
необходимо провести обследование мужчины,  женщины  и  в  целом  супружеской
пары.
       Обследование  женщины  проводится  вне  беременности  и  имеет  целью
выяснить следующее:  1.  Подробный  анамнез  (отметить  возраст  наступления
месячных); 2. График базальной температуры в течение 3-х  циклов;  3.  АД  в
течение  2-3-х  недель;   4.   Наличие   токсоплазматических   антител;   5.
Концентрацию сахара в крови; 6. Результаты гормонального  исследования  (17-
КС, ОКС, эстрогены - на7-й,  14-й,  21-й  день  цикла,  как  альтернатива  -
кольпоцитограмма); 7.  Метросальпингография;  8.  Обзорный  снимок  матки  и
придатков  матки;  9.  Ультразвуковое  исследование   матки   и   придатков.
Обследование  мужчины  заключается   в   проведении   спермограммы   (анализ
эякулята) с целью выявления степени патоспермии.
       Обследование супружеской пары включает: 1. Бактериологический  анализ
биологических сред. Для женщины - мазок выделений для выявления  трихомонад;
посев влагалищных выделений и цервикальной  слизи  для  выявления  банальной
микрофлоры, урео- и микоплазм; соскоб слизистой шейки матки и уретры  -  для
выявления хламидий и гарднерелл. Для мужчины - мазок  выделений  из  уретры,
посев спермы и сока простаты; для выявления хламидий и гарднерелл  -  соскоб
слизистой уретры. 2. Проведение иммунограммы. Правило:  Женщине  детородного
возраста иммунограмма проводится либо в середине первой фазы цикла, либо  не
менее чем за 4-5 дней до начала очередных месячных.  3.  Определение  группы
крови  и  резус-фактора.  4.  Типирование  по  антигенам  гистосовместимости
системы HLA.
       Первое, что необходимо предпринять после проведения исследований -  в
случае патоспермии, выявленной у бесплодного  супруга  -  направить  его  на
дальнейшее обследование и лечение к сексопатологу (урологу,  андрологу).  На
практике в  процессе  сбора  анамнеза  и  анализа  результатов  исследования
клинический  иммунолог  еще  до  результатов  ИГ  может   составить   четкое
представление  о  том,  сопровождается  ли   бесплодие   женщины   вторичным
иммунодефицитом либо могут иметь место только некоторые  изменения  иммунных
реакций в результате воспалительного процесса. Следует помнить, что  диагноз
ВИД обязательно должен быть подкреплен  соответственными  жалобами  больного
(больной), которые укладываются в СПУ  -  синдром  повышенной  утомляемости.
Этой группе больных также присущи клинические признаки ВИД, характерные  для
инфекционного синдрома.
       Параллельное обследование мужа и  жены  методами  бактериологического
анализа для клинического иммунолога имеет особую важность  в  связи  с  тем,
что,  во-первых,  это   дает   возможность   уточнить   причину   привычного
невынашивания плода либо отсутствия  зачатия  вследствие  поражения  органов
репродукции воспалительным процессом;  во  вторых,  более  точно  определить
характер  и  степень   ВИД   (например,   хламидиозная   инфекция   является
иммунозависимой в связи  с  ее  иммуносупрессивным  действием),  в  третьих,
более адекватно осуществить иммунокоррекцию и иммуностимулирующую терапию.
       Результаты  иммунограммы,  наряду   с   данными   анамнеза   (наличие
клинических признаков иммунодефицита либо их отсутствие), позволяют  решить,
можно ли  данной  женщине,  страдающей  привычным  невынашиванием  плода  (в
равной  мере  -  отсутствием  зачатия),  либо  данному  мужчине,  страдающим
бесплодием на фоне хронического  простатита,  поставить  диагноз  вторичного
иммунодефицита.
       Следует  помнить,  что  незначительное  (на  10-15%)  снижение  числа
Тхелперов вообще характерно в настоящее время для  жителей  нашего  региона;
естественно,   что   при    этом    будет    несколько    смещаться    влево
иммунорегуляторный индекс (ИРИ). Кроме того, умеренное повышение  количества
Влимфоцитов  (ЕАС-РОК)   всегда   ассоциируется   с   недавно   перенесенным
воспалительным заболеванием.
       Обычно  при  наличии  ВИД  у  женщин  с  полиэтиологической  причиной
выкидышей в ранние сроки беременности для ИГ характерны те же признаки,  что
и при наличии ВИД у больных хроническим неспецифическим  простатитом  мужчин
(см. соотв. метод. пособие): 1) существенное снижение числа  Т-хелперов;  2)
значительное  уменьшение  ИРИ;  3)  достоверное  повышение   количества   В-
лимфоцитов. При отсутствии зачатия количество В-лимфоцитов может  находиться
в пределах нормы,  но  часто  наблюдается  снижение  абсолютного  количества
Тлимфоцитов в целом. Отмечаются также изменения числа  регуляторных  клеток,
чаще в сторону уменьшения.
       Изменениям в ИГ,  как  правило,  сопутствует  дисфункция  яичников  с
нарушением  соотношения  эстрогены/гестогены.  Коррекция  ВИД   приводит   к
восстановлению взаиморегулирующих механизмов между  эндокринной  и  иммунной
системой, вследствие чего  уменьшается  число  так  называемых  "яичниковых"
выкидышей, то есть выкидышей  в  ранние  сроки  беременности  (в  первые  12
недель).
       С целью  иммунокоррегирующих  мероприятий  проводится  энтеросорбция.
Применяются  иммуномодуляторы  растительного   происхождения   (адаптогены):
настой либо экстракт женьшеня, элеутерококка,  левзеи,  аралии,  солодки;  -
стимуляторы  неспецифической   резистентности   организма,   известные   как
биогенные  стимуляторы:  экстракт  алоэ,  ФИБС,  плазмол,  пелоидодистиллят,
сыворотка   Филатова,   биосед,   торфот,    солкосерил.    Неспецифическими
иммуностимуляторами  являются  также  пентоксил  иметилурацил,   оказывающие
противовоспалительное действие путем  активации  лейкопоэза  и  фагоцитарных
реакций. С целью восстановления регуляторных механизмов между эндокринной  и
иммунной системой, как  основы  нормального  функционирования  всех  звеньев
иммунитета,   назначают   эпиталамин,    который    регулирует    показатели
иммунограммы  (см.  метод.  пособие  "ВИД  при   хроническом   простатите").
Эффективным и экономически выгодным при воспалительных заболеваниях  органов
женской  половой   сферы   является   применение   импульсного   переменного
магнитного поля (ПеМП) в малых частотах (см. вышеуказанное метод.  пособие).

       Специфические стимуляторы иммунитета  -  препараты  тимуса,  а  также
миелопид  (В-активин)  назначаются  лишь  в  том  случае,  если  у  больного
(больной) имеются выраженные  признаки  (клинические  и  лабораторные)  ВИД.
Существует  несколько  правил,  которые  должен   помнить   врач-клинический
иммунолог при обследовании  и  лечении  бесплодной  пары:  1.  Специфическую
иммунизацию  аутовакциной  или  активную  иммунизацию  (напр.  гоновакциной)
проводить только после проведенной иммунокоррекции во избежание  извращенной
иммунной реакции; 2. ИГ женщине детородного возраста  проводиться  только  в
середине 1-й фазы либо не менее чем за  4  дня  до  очередных  месячных;  3.
Контрольная ИГ проводится ранее, чем через 2 мес.  после  лечения,  так  как
клиническое улучшение опережает коррекцию иммунитета.
       Местный иммунный конфликт, обусловленный антиспермальным иммунитетом.

       Традиционно иммунозависимым бесплодием считается бесплодие, в  основе
которого лежит  антиспермальный  конфликт.  Предполагалось,  что  он  должен
иметь место у  тех  10-15%  бесплодных  пар,  у  которых  причину  бесплодия
установить не удается, т.е. у пар с  так  называемым  <иммунозависимым>  или
<относительным>  бесплодием.  Действительно,  у  5%  этих  супружеских   пар
выявляются антиспермальные антитела (АСАТ) в  секрете  канала  шейки  матки,
эякуляте и в сыворотке крови.
       Обследуя  супругов  с  предполагаемым   <относительным>   бесплодием,
широкие круги врачей, занятых  практической  гинекологией,  меньше  внимания
уделяли значению антител  к  прозрачной  зоне  (ПЗ)  яйцеклетки.  Между  тем
антительный процесс, направленный к  антигенам  ПЗ,  как  и  антиспермальный
иммунитет, также является причиной  бесплодия  в  семье,  которая,  по  всей
вероятности, встречается с такой же частотой. Правда,  исследование  антител
к ПЗ  чрезвычайно  затруднено  из-за  сложности  получения  яйцеклеток.  Это
является  основной  причиной   узости   изучения   данного   вопроса.   АСАТ
формируются  на  экспрессированные   и/или   сорбированные   антигены   (Аг)
сперматозоидов (СП).
       На поверхности СП обнаружены Аг групп крови АВО,  хотя  есть  мнение,
что они сорбируются СП из семенной плазмы. Это же касается и  эритроцитарных
Аг систем Rh, MNS и P. Также  на  СП  человека  обнаружены  HLA-Аг  I  и  II
классов, которые с помощью моноклональных Ат выявляются  более  чем  на  50%
клеток. Возможно, они тоже в какой-то мере сорбируются из  семенной  плазмы.
Факт наличия на СП этих  Аг  доказывает,  что  они  могут  сенсибилизировать
женщину к Аг гистосовместимости системы  HLA  (важность  этого  факта  будет
подчеркнута в 3).
       На ранних стадиях сперматогенеза на СП экспрессирован  также  Аг  F-9
(так называемый  тератомный).  Он  также  выявляется  у  эмбриона.  Причиной
привычных выкидышей может быть реагирование  спермагглютининов  с  F-9,  что
также подтверждает его связь с ГКГ. Важное значение имеет антиген  скафферин
- SCA. Он сорбируется СП из семенных пузырьков, обволакивает и  защищает  их
от факторов местного иммунитета в женском  половом  тракте.  Это  происходит
благодаря тому, что SCA сходен с  Аг  цервикальной  слизи  и  внутриматочной
среды, он  обеспечивает  беспрепятственную  миграцию  СП  по  половым  путям
женщины и оплодотворение яйцеклетки.
       Важно также то, что на СП в передней части акросомы экспрессирован Аг
MA-I,  к  которому  на  яйцеклетке  в  ЗП  есть  рецептор.  При  капацитации
(проникновении СП в яйцеклетку)  этот  рецептор  связывается  с  Аг  MA-I  и
наступает оплодотворение.  Важно  отметить,  что  развивать  антиспермальный
аутоиммунитет  и,  в  результате,  бесплодие,  могут  также  антигены  самой
семенной плазмы, в которой их обнаружено больше 30 (только ей присущи 10)  и
которые изменяются  под  влиянием  микробных  антигенов  при  воспалительных
заболеваниях гениталиев мужчины.  Огромное  значение  имеет  тот  факт,  что
семенная плазма в норме обладает иммуносупрессивными свойствами  и  содержит
ингибиторы компонентов комплемента. Это  предотвращает  индукцию  в  женском
половом тракте антител против чужеродных клеток - сперматозоидов мужчины.  У
женщин АСАТ вырабатываются в процессе продолжительной семейной жизни;  из-за
наличия  микротравм  в  половых  путях   женщина   подвергается   постоянной
иммунизации. Те антитела, которые циркулируют в крови, называются  <общими>,
а те, которые остаются в шейке матки - <местными>.
       Материальный субстрат АСАТ и их функциональные особенности.
       У  мужчин  местные  аутоАСАТ  определяются  в  семенной  плазме.  Они
представлены классами Ig G, Ig A, Ig E. Крупные молекулы Ig  M  отсутствуют,
т.к. из крови в семенную плазму не  диффундируют,  хотя  встречаются  в  25%
активных сывороток. Эти  иммуноглобулины  приводят  к  мужской  стерильности
вследствие прямого действия на СП либо в кооперации с  клеточными  факторами
(напр. АЗКОЦ и усиление фагоцитарной активности макрофагов в  репродуктивных
путях). Ig G проявляют свои агглютинационные  свойства  в  семенной  плазме,
если их титр превышает 1:32. При  титре  1:64  сперматозоиды  склеиваются  в
эякуляте  <хвост  к  хвосту>  (АСАТ  цервикальной  слизи  агглютинируют   СП
<головка  к  головке>).  У  некоторых  субъектов   спермагглютинины   прочно
фиксируются на СП и поэтому их трудно определить  в  обычном  серологическом
тесте. Они выявляются в этом случае в тесте непрямой  иммунофлюоресценции  с
помощью моноклональных антител. У женщины АСАТ,  кроме  цервикальной  слизи,
могут быть в жидкости фаллопиевых труб и в эндометрии.  Спермагглютинины  по
своему действию малоспецифичны, феномен спермагглютинации можно наблюдать  у
девственниц, а также при примеси разнообразных  микробных  антигенов.  Более
специфичными являются спермиммобилизины и спермцитотоксины. Эти  антитела  в
цервикальной слизи относятся к классу Ig M и Ig G и работают  в  присутствии
комплемента. Если они синтезированы локально, то являются Ig  G  и  Ig  A  и
могут работать без  комплемента.  Как  уже  отмечалось  выше,  эти  антитела
иммобилизируют СП (то ли с помощью комплемента, то ли  без  него),  устраняя
их  продвижение  через  шеечный  канал,  а   также   угнетают   капацитацию.
Иммунодиагностика. Разработка методов  исследования  АСАТ  дала  возможность
диагностировать нарушения фертильности и прогнозировать результаты  лечения.
При  отсутствии  какой-либо  иной  видимой  причины  бесплодия   определение
местного     антиспермального     конфликта     является      свидетельством
иммунозависимого бесплодия. Существуют качественные и  количественные  тесты
определения иммунозависимого бесплодия. Все они проводятся в день  овуляции,
это их главное  условие.  К  качественным  тестам  относится  тест  контакта
спермы и цервикальной слизи (ТКСЦС), который объединил в себе  изучение:  а)
способности к пенетрации СП  и  б)  <сродство>  к  ним  цервикальной  слизи.
Производится ТКСЦС в день овуляции следующим образом:  капля  секрета  шейки
матки  наносится  на  предметное  стекло,  рядом  -  капля  свежеполученного
эякулята. Материал накрывается покровным стеклом, на которое следует  слегка
надавить, чтобы капли соединились. Затем  препарат  инкубируется  I  час  во
влажной камере при 37 С. В норме СП пенетрируют в секрет шейки  матки.  Учет
реакции производят путем подсчета в 2-х полях зрения (п/з) на  границе  двух
сред числа СП, проникших в эндоцервикальную слизь.  Результаты  теста  могут
быть следующими: а) отличный ТКСЦС: в 2-х  п/з  более  25  активно-подвижных
СП;  феномен  качания   наблюдается   менее   чем   у   25%   из   них;   б)
удовлетворительный: в 2-х п/з более 15 активно-подвижных СП; в) плохой: в 2-
х п/з меньше  15  активно-подвижных  СП;  г)  отрицательный:  пенетрация  СП
отсутствует, ни в одном п/з их нет; д) сомнительный:  при  10-15  СП  в  п/з
феномен  качания  наблюдается  более   чем   у   25%   из   них.   Последнее
обстоятельство  свидетельствует  о  наличии  АСАТ   и   требует   постановки
количественных  иммунологических  тестов.   При   плохом   и   отрицательном
результате  врач-иммунолог  обязан  направить  донора  спермы  к   андрологу
(сперматологу,  сексопатологу)  для  обследования  в   связи   с   вероятной
патоспермией.  Количественные  иммунологические   тесты   определения   АСАТ
требуют специальной подготовки, поэтому в данном метод. пособии лишь  кратко
изложена  методическая  часть.  Сейчас  для  иммунодиагностики  бесплодия  в
лабораториях    на    местах    применяют    тест    спермагглютинации     и
спермиммобилизации (в последнем, фактически, работают и  спермоцитотоксины).
1. Микроагглютинационный тест Фриберга (ТФ).  Проводится  в  день  овуляции.
Как  уже  отмечалось,  спермагглютинины  мало  специфичны.   Для   повышения
специфичности метода он был усовершенствован путем использования  контролей,
а также  разведения  биологических  сред  -  крови,  эякулята,  цервикальной
слизи, что позволило более точно диагностировать  иммунозависимое  бесплодие
и осуществлять  контроль  в  динамике.  В  качестве  контролей  используются
указанные биологические среды фертильной супружеской пары.
       На практике чрезвычайно  важно  проводить  перекрестные  пробы  между
биологическими средами бесплодных и фертильных  субъектов,  т.к.  наличие  в
цервикальной  слизи  АСАТ  к  сперме   донора-контроля   свидетельствует   о
сенсибилизации женщины к СП и других мужчин, а  не  только  партнсра.  Такой
широкий спектр АСАТ наблюдается у проституток.
       Реакция считается положительной с сывороткой крови в  титре  1:32,  с
секретом шейки матки - 1:16, с семенной  плазмой,  как  уже  указывалось,  в
титре 1:64. В семенной плазме склеивание происходит <хвост к  хвосту>,  а  в
цервикальной слизи - чаще <головка  к  головке>.  Спермагглютинины  работают
без комплемента. 2. Спермиммобилизирующий тест Изоджима  (СИТ).  Ставится  в
день овуляции. Для постановки СИТ используются свежеполученные  цервикальная
слизь, эякулят, сыворотка крови обследуемых (для определения  <общих>,  т.е.
сывороточных,  спермиммобилизинов).  В  реакции  используются   в   качестве
контролей  иммунная  к  СП  человеческая  сыворотка  (ИЧС),  с   которой   в
присутствии комплемента в течение I  часа  инкубации  при  37  С  происходит
иммобилизация  90%  спермиев,  а  также  нормальная  человеческая  сыворотка
(НЧС), инактивированная 30 мин при 56 С. Исследуемые сыворотки крови мужа  и
жены также инактивируются. Комплементом  служит  сыворотка  морской  свинки.
Условием постановки опыта является нормальная сперма,  т.е.  когда  в  I  мл
содержится не  менее  40  млн  СП,  а  их  подвижность  превышает  70%.  При
отсутствии этого условия, что  будет  замечено  врачом  еще  при  проведении
ТКСЦС, возникает подозрение на наличие у обследуемого  мужчины  патоспермии.
Такого больного необходимо направить  к  андрологу  (урологу,  сперматологу,
сексопатологу).  Учет  реакции  проводится  по  числу  подвижных  СП   после
экспозиции с исследуемой сывороткой,  плазмой  эякулята  и  эндоцервикальной
слизью. Показатель спермиммобилизации после соотношения  контроля  с  опытом
будет положительным, если он больше 2,0.
       Аутоиммунитет к женским половым клеткам.
       Существует мнение, что аутоантитела к  ПЗ  даже  в  невысоких  титрах
являются причиной привычного невынашивания  плода.  Таким  образом,  женский
антигаметный аутоиммунитет может быть причиной как отсутствия  зачатия,  так
и бесплодия в браке в результате  привычных  выкидышей.  На  практике  такой
патогенез бесплодия можно заподозрить тогда, когда невозможно  выяснить  его
причину известными  методами,  а  иммунная  система  женщины  <склонна>,  по
своему профилю, к формированию аутоиммунных реакций (HLA-ДRЗ, В8 - как  один
из  факторов  риска;  наличие  ВИД,   неподдающегося   корректировке   из-за
активности   IR-гена).   Иммунокоррекция.   План    лечения    зависит    от
иммунопатогенеза  АСАТ,  однако  в  любом  случае  арсенал   терапевтических
средств немногочислен. В  случае  АСАТ  у  женщины  мероприятия  сводятся  к
следующему:  1.  предотвращение  поступления  спермы  во   влагалище,   т.е.
кондомотерапия (coitus c презервативом) в течении 3-4 мес;  2.  освобождение
организма от различных  вредных  примесей  (шлаки,  соли  тяжелых  металлов,
иммунные комплексы) с помощью энтеросорбентов (см. метод. пособие  <ВИД  при
хроническом простатите>), а также капельного  вливания  растворов  (гемодез,
полиглюкин и т.п.) ; 3. десенсибилизирующая терапия;  4.  в  случае  наличия
<общих антител> - УФО крови Только повторные курсы лечения могут привести  к
положительному результату. Аутоиммунный процесс к гаметам  (аутоАт  к  СП  у
мужчин  и  к  ПЗ  у  женщин)  трудно  поддастся  лечению.  В  данном  случае
необходимо прибегнуть  к  иммуносупрессивной  терапии,  как  это  описано  в
вышеуказанном     пособии,     а     также      патогенетической.      Прием
глюкокортикостероидов    в    качестве     иммунодепрессантов     необходимо
контролировать гормонограммой. Иммунореабилитация. Для врача важно  добиться
исчезновения АСАТ при обследовании в динамике. Однако достоверным  признаком
иммунореабилитации   является   беременность.   Иммунопрофилактика.    Самый
действенный способ - повсеместное активное половое воспитание  подростков  с
объяснением   угрозы   бесплодия   вследствие   нравственного    разложения;
пропаганда гигиены интимных отношений.




смотреть на рефераты похожие на "Значение иммунологических факторов бесплодия"