Медицина

Современные антибиотики в практике семейного врача



Российский семейный врач  1997г. №1
Стр. 39-45
В статье изложены современные принципы антибиотикотерапии. Приведены
классификации пенициллинов и цефалоксинов. Отмечена актуальность
использования антибиотиков последних поколений в практике семейного врача.


СОВРЕМЕННЫЕ АНТИБИОТИКИ В ПРАКТИКЕ СЕМЕЙНОГО ВРАЧА

 А.А. Зайцев, О.И. Карпов, Ю.Д.Игнатов
Институт фармакологии Санкт- Петербургского государственного
медицинского Университета им.акад.И.П.Павлова, Россия


 Современный    период    антибиотикотерапии     характеризуегпся     рядом
 взаимосвязанных      обстоятельств.      Появляется       все       больше
 множественнорезистентных форм возбудителей, причем возрастает  их  роль  в
 развитии внутрибольничных инфекций.
  Наблюдаются  изменения  в  привычной  иерархии  возбудителей  инфекционных
заболеваний, что требует коррективов устоявшихся схем их  лечения.  Поистине
огромен перечень антибиотиков и он постоянно  увеличивается  за  счет  новых
препаратов,  рекламируемые  свойства  которых  не   всегда   проявляются   в
клинической  практике  и  в  истинных  возможностях  которых  иногда  трудно
разобраться. Такое состояние фармацевтического рынка дезориентирует врача  в
плане выбора оптимального антибиотика, а дорого- визна наиболее  эффективных
из них невольно суживает спектр используемых средств и  часто  обусловливает
возврат к  уже  апробированным,  привычным  препаратам,  что  отражается  на
качестве лечения. Кроме того, "эра вирусов" как определяют  нынешний  период
многие  ведущие  микробиологи  и  инфекционисты,   прежде   всего   вирусов-
сапрофитов, постоянно обитающих в окружающей среде и в  организме  человека,
сказывается  на  его  функциональных   способностях   и,   применительно   к
инфекциям, приводит к прогрессирующему ослаблению иммунитета (не  путать  со
СПИДом,    имеющим    специфическую    природу    и    обозначаемому     как
"документированный  иммунодефицит").  Это,   в   свою   очередь,   выдвигает
повышенные требования к "мощности" антимикробного эффекта антибиотиков  и  в
определенной  мере  ограничивает  их  выбор  препаратами  с   бактерицидными
свойствами, при применении которых  рассчитывают  в  первую  очередь  не  на
защитные  силы  макроорганизма,   а   собственно   на   способность   самого
антибиотика подавить рост и размножение возбудителей инфекции.
  Среди  бактерицидных  антибиотиков  наиболее   многочисленной   и   часто
используемой является  группа  А.А.  Зайцев,  О.И.  Карпов,  Ю.Д.Игнатов  б-
лктамов, которые имеют общность строения и  обладают  принципиально  сходным
механизмом  действия.  Они   взаимодействуют   со   специфическими   белками
("пенициллиносвязывающие   белки"   -   ПСБ)   цитоплазматической   мембраны
бактерий, ингибируя активность транспептидаз, катализирующих финальный  этап
синтеза клеточной стенки— соединение гликопептидных полимеров в  цепочки.  В
итоге образуются выпячивания клеточной стенки (клеточно-дефицитные  бактерии
или  протопласты)   и   вследствие   растормаживания   муреин   гидроксилазы
происходит аутолиз  стенки  микроорганизмов.  Выделяют  до  8  типов  ПСБ  и
подтипы (а, б и т.д.) каждого из них, различающиеся по молекулярной массе  и
функциональной роли. ПСБ существуют у грамположительных и  грамотрицательных
аэробов и анаэробов, набор ПСБ у разных  возбудителей  весьма  индивидуален,
что собственно  и  определяет  их  неодинаковую  чувствительность  к  разным
антибиотикам.    Действие    бета-лактамных    антибиотиков    ориентировано
преимущественно на ПСБ 1-3 типов.
  В-лактамные  антибиотики  подразделяют  на  пенициллины,   цефалоспорины,
карбапенемы  (тиенамицины),  монобактамы  и  ингибиторы  б-  лактамаз.  Ниже
представлены некоторые  характеристики  препаратов  каждой  из  этих  групп,
определяющие их клиническое, значение.
  В-лактамные антибиотики
  Пенициллины.   Классифицируются   на   природные   (биосинтетические)   и
полусинтетические  препараты  (табл.   1),   имеющие   весьма   существенные
фармакокинетические и спектровые особенности. Первые  отчетливо  выражены  у
природных пенициллинов и определяют их путь и частоту применения.  Известно,
что  "родоначальник"  группы  бензилпенициллин   (пенициллин   G)   в   виде
преимущественно    Na    соли    вводится    парентерально,    причем    его
непродолжительный   период   полуэлиминации   предопределяет   необходимость
введения каждые 4 часа, независимо от  разовой  дозы.  Уровень  концентрации
бензилпенициллина в  крови  зависит  от  состояния  печени  и  почек  и  при
снижении их функции период полуэлиминации  антибиотика  может  увеличиваться
до 16-30-  часов.  Бициллины  (1,  III,  V)  -  препараты  пролонгированного
действия, а феноксиметилпенициллин  —  первый  кислотоустойчивый  пенициллин
для энтерального  применения.  Природные  пенициллины  являются  препаратами
узкого спектра действия и в настоящее время сохраняют хорошую  активность  в
отношении большинства  штаммов  граммположительность  и  грамотрицательность
кокков  (за  исключением   стафилококков   -   см.   ниже).   Corynbacterium
diphtheriae.  Teponema  palidum.   Учитывая,   что   ведущее   место   среди
возбудителей внебольничных пневмонии занимают  пневмококки  (St.pneumoniae),
бензил-пенициллин по-прежнему рассматривается среди препаратов первого  ряда
для  лечения   инфекций   дыхательных   путей,   хотя   в   последние   годы
прослеживается явная тенденция к нарастанию  резистентности  пневмококков  и
других микробов к антибиотику. Высокочувствительны к  препарату  большинство
анаэробов (за исключением  Bacteroides  fragilis),  включая  различные  виды
Clostridium, в то время как грамотрицательные бактерии, в частности  Proteus
mirabilis  и  Е.coll  тормозятся  антибиотиком  только   в   очень   высоких
концентрациях.
  Среди полусинтетических пенициллинов важную  роль  в  свое  время  сыграли
метициллин,  оксациллин,  диклоксациллин  и   другие   "антистафилококковые"
антибиотики,   обладающие   устойчивостью   к   продуцируемым   микробами~б-
лактамазам (пенициллиназам). Пенициллиназо-  продуцирующие  штаммы  в  15-80
раз более чувствительны к метициллину,  чем  к  бензил-  пенициллину,  в  то
время как последний превосходит полусинтетические  препараты  по  активности
против   других   чувствительных   к   нему   микроорганизмов.    Наибольшая
"антистафилококковая"    активность    присуща    диклоксациллину,    другие
антибиотики этой группы примерно  одинаково  эффективны,  но  отличаются  по
кислотоустойчивости  парантерально  используются  метициллин  и  нафциллин).
Последний  обеспечивает  в  ЦНС  концентрацию,   достаточную   для   лечения
стафилококкового менингита.
  Спектровые  недостатки  этих,  а  также  природных  пенициллинов  были  в
определенной мере  устранены  после  создания  ампициллина,  давшего  начало
пенициллинам  широкого  спектра  действия.  Помимо  кокков  (за  исключением
стафилококков),   ампициллин   и    его    эфиры    подавляют    большинство
грамотрицательные возбудителей (минимальная ингибирующая концентрация -  МИК
около  1,5  мкг/мл),  кроме  синегнойной  палочки,  клебсиеллы,  серраций  и
некоторых других. Из эфиров, которые гидролизуются в ампициллин  в  процессе
всасывания в организме, пролонгированным эффектом обладает бакапмициллин  (2
раза в сутки); Амоксициллин отличается меньшей активностью при шигеллиозе  и
более  продолжительным  действием.  Свойства   пенициллинов   разных   групп
объединяет комбинированный препарат ампиокс  (ампициллин  +  оксациллин).  К
сожалению,  карбенициллин  и  другие  так  называемые   "антипсевдомонадные"
антибиотики  в  наши  дни  не  проявляют   достаточной   активности   против
большинства штаммов Pseudomonas aeruginosa.
  Выделяют   также   полусинтетические   пенициллины   с   преимущественной
активностью против грамотрицательных  микроорганизмов,  предназначенные  для
борьбы с энтеробактериями (табл. 1). Примечательно, что  они  связываются  с
иными "Рецепторами"  (ПСБ)  микробной  клетки,  нежели  другие  пенициллины,
поэтому   проявляют   синергизм   при    комбинировании    с    р-лактамными
антибиотиками.  Как  и  'антипсевдомонадные"  пенициллины,  они  применяются
парентерально 4-6 раз в сутки.
  Круг показаний для применения антибиотиков  группы  пенициллина  довольно
широкий  и,  помимо  инфекций  дыхательного  тракта,  вклю-  чает   в   себя
бактериальный эндокардит, бакте- риальный менингит, гнойно-септические забо-
 левания кожи, мягких тканей и малого  таза,  различные  формы  гонококковой
инфекции и  сифилис,  лептоспироз,  газовую  гангрену  и  некоторые  другие.
Однако в связи с многолетним применением и развитием  к  ним  резистентности
ранее  чувствительных  возбудителей  требуется  применение  пенициллинов   в
"мегадозах", что осуществимо в связи с их низко  токсичностью.  Так  обычным
является использование бензилпе- нициллина натриевой соли в  суточных  дозах
15- 25  млн  ЕД,  причем  доказано,  что  только  при  превышении  этих  доз
возникает  реальная  угроза  нарушений  кроветворения,  нефропатии,   нейро-
токсических и некоторых других тяжелых осложнений, особенно у  пожилых  и  у
больных  с  нарушениями  выделительной  функции  почек.  Именно  пенициллины
рассматриваются в качестве антибиотиков выбора на всех сроках  беременности.
К сожалению, неотъемлемый  спутник  пенициллинов  -  аллергические  реакции,
которые бывают замедленного и немедленного типов,  проявляются  как  правило
крапивницей (вероятность развития анафилактческого  шока  не  более  0,04%)и
требуют определения индивидуальной чувствительности к препаратам группы.
  Общий  недостаток  пенициллинов,  да  и  практически   всех   современных
антибиотиков,  заключается   в   их   недостаточной   эффективности   против
стафилококков. Обусловлено это не столько продукцией пенициллиназы,  сколько
способностью стафилококков изменять структу- ру и аффинитет  ПСБ  (особенно,
ПСБ2), дефици- том продуцирования  бактериями  аутолити-  ческих  ферментов,
которые     активируются     пенициллинами,     нарушением     проникновения
антибиотикавбактериальнуюклетку,возникно-   вением   альтернативных    путей
метаболизма  клетки  бактерий,  на  которые  не  влияют  анти-   биотики   и
некоторыми другими механизмами. Столь множественные  механизмы  изменчивости
стафилококков привели к тому, что от 20 до 50% из  них  являются  не  только
(бензил) пеницил- линорезистентными, но и метициллинорезистентными.  И  если
для  подавления  первых  МИК  метициллина  составляет  4-6  мкг/мл,  то  для
ингибирования вторых — свыше 12,5 мкг/мл?
  Ингибиторы б-лактамаз. Среди способов борьбы с резистентностью  бактерий,
связанной с  продукцией  ими  бета-лактамаз,  наиболее  эффективным  считают
комбинирование антибиотиков с ингибиторами этих ферментов.  Сами  ингибиторы
б-лактамаз в обычных дозах  не  оказывают  антимикробного  действия,  однако
необратимо  связываются  с  ферментами  и   инактивируют   их   ("суицидное"
ингибирование).
  В    клинике     используются     три     ингибитора     б-     лактамаз:
сульбактам,клавулановая кислота и тазобактам. Наиболее изучены следующие  их
комбинации с пенициллинами:  уназин  (ампициллин  +  сульбактам),  аугментин
(амоксициллин  +  клавулановаая   кислота)   и   тиментин   (тикарциллин   +
клавулановая кислота), тазоцин (пиперациллин+  тазобактам).  Известен  также
препарат  сульперазон,  представляющий   собой   сочетание   сульбактама   с
цефалоспориновым антибиотиком цефаперазоном. Среди перечисленных  препаратов
наиболее широким спектром антимикробной активности обладает тазоцин.
  По  данным  последних   лет,   доля   пенициллинов   среди   используемых
антибиотиков составляет 15-20% и неуклонно уменьшается.  На  смену  приходят
более эффективные антимикробные средства, в частности, цефалоспорины.
  Цефалоспорины. Применяются с начала 70-х годов и заслуживают все  большее
признание специалистов различных клинических дисциплин. Достаточно  сказать,
что за рубежом  каждый  второй  антибиотик,  назначаемый  по  тем  или  иным
показаниям, является цефалоспорином. В настоящее  время  группа  насчитывает
более 30 полусинтетических препаратов и постоянно расширяется.  Несмотря  на
то,  что  цефалоспорины  относятся  к  в-лактамным  антибиотикам   и   имеют
принципиально сходный с пенициллинами механизм бактерицидного действия,  они
превосходят   пенициллины   по   антибактериальной   активности,   а   также
показателям фармакокинетики и характеризуются  крайне  низкой  токсичностью.
Фармакодинамические преимущества  цефалоспоринов  объясняются  особенностями
их строения,  обусловливающими  лучшую  проницаемость  через  наружные  слои
клеточной стенки микроорганизмов, возможность влияния на иные  ПСБ,  большую
устойчивость к плазмидным и хромосомальным в-  лактамазам  грамположительных
и грамотрицательных возбудителей инфекций.
  Среди  ряда  существующих  классификаций  цефалоспориновых   антибиотиков
наибольшее  распространение   получило   их   подразделение   на   генерации
(поколения), основанное в первую  очередь  на  микробиологических  критериях
(табл.  2).  Важным  принципом  такого  подразделения  является  возможность
классифицировать цефалоспорины по показаниям к  применению,  причем  это  не
означает,  что  предыдущая  генерация  устарела  и   может   быть   заменена
последующей.
  Цефалоспорины   1   поколения   обладают   высокой   активностью   против
грамположительных кокков  (за  исключением  метициллинрезистентных)  и  ряда
грамотрицательных бактерий-  Н.influenzea,  Klebsiella  pneumoniae,  Е.coli,
Proteus mirabilis, т.е. являются антибиотиками  сравнительно узкого  спектра
действия, занимая по этому критерию как бы "промежуточное"  положение  между
природными  пенициллинами  и  цефалоспоринами  П  поколения.  К  стандартным
цефалоспоринам 1 поколения относится  цефазо-  лин  (кефзол)  который  имеет
самые низкие МИК среди антибиотиков этой группы в  отношении  чувствительных
микроорганизмов   и   наиболее   благоприятную    фармакокинетику,    период
полуэлиминации  (ТО,  5)  составляет  120  мин.  Учитывая  спектр   действия
препаратов этого поколения, а также ввиду  существующей  в  настоящее  время
резистентности у ряда пациентов, их целесообразно рассматривать  в  качестве
базовых антибиотиков для профилактики и лечения  инфекций  средней  тяжести,
вызванных внутрибольничными возбудителями.
  Цефалоспорины П поколения обладают широким спектром антимикробного
действия. Практически не уступая антибиотикам пре- дыдущей группы по
влиянию на грамположительных кокки, они значительно превосходят их по
активности в отношении грамотрицательных возбудителей. Они эффективны
против Moraxella catarrhalis, большинства энтеробактерий, в том числе
Proteus Indol+, против Serratia и резистентных к ампициллину Н.1п11иепгае
за счет еще более высокой проницаемости сквозь верхние слои клеточной
мембраны и повышенной устойчивости к в-лактамазам грамотрицательных
бактерий. К ним резистентны энтеро- кокки, синегнойная палочка, некоторые
из анаэробов. Без преувеличения можно констатировать, что все
представленные в табл.2 цефалоспорины П поколения являются высоко-
эффективными антибиотиками, достойными самого широкого применения при
инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, среднего уха, мочевыводящих
путей, костей, кожи и мягких тканей. Вместе с тем, фармакодинамические и
фармакокинетические особенности отдельных препаратов определяют их
предпочтение в тех или иных клинических ситуациях.
  Среди цефалоспоринов П, поколения предназначенных для энтерального
применения, оптимальной суммой свойств обладает препарат цефаклор (цеклор).
Наличие атома хлора в цефемном ядре обусловило повышение активности
цефаклора, причем по спектру противо- микробного действия он превосходит и
цефазолин,и ампициллин. Важно подчеркнуть, что цефаклор обладает наивысшим
эффектом против  Н. influenzае, которая характеризуется нарастающей
резистентностью к большинству других антибиотиков (как полагают, за счет
образования аномальных ПСБ) и выходит на одно из первых мест среди
возбудителей внебольничных пневмоний. Биодоступность цефаклора  (95%) – на
уровне инъекционных антибиотиков - он незначительно связывается с белками
плазмы, что определяет создание его высоких концентраций в различных
органах и тканях. Например, его концентрация в слизистой бронхов и в
жидкости среднего уха достигает 65% от уровня в плазме, что в несколько раз
превышает МИК в отношении пневмококков и гемофи- льной палочки. Цефаклор
практически в неизме- ненном виде выводится через почки, и его концентрация
в моче в 15-20 раз выше, чем МИК для Е.coll — основного возбудителя
инфекций данной локализации. К достоинствам цефаклора следует отнести его
безопасность (частота кишечных дисбактериозов не более 3-4%). Препарат
выпускается в привлекательной для детей лекарственной форме - в виде
клубничного сиропа, что делает цефаклор антибиотиком первого ряда для
амбулаторной и клинической практики, в первую очередь в педиатрии.
   Из препаратов для парентерального применения выделяется цефамандол
 (мандол) который по данным in vitro является самым активным среди
 цефалоспоринов против метициллинрезистентных стафилококков, и в целом
 сочетает хорошую активность в отношении грамположительных и
 грамотрицательных возбудителей. После однократного введения его действующая
 концентрация сохраняется не менее 4-х часов, причем достигаются высокие
 уровни в желчи, легочной ткани, клапанах сердца и других органах и средах
 организма. Например, его содержание в костях достигает 1/ 3 от концентрации
 препарата в крови. Цефамандол наиболее рационально использовать при
 жизненно опасных инфекциях — сепсисе, перитоните, пневмонии, а также при
 других инфекционных осложнениях (кроме менингита) и для интраоперационной
 профилактики инфекций. Необходимо отметить, что хотя имеется успешный
 клинический опыт использования цефамандола при метициллинрезистентной
 стафилококковой инфекции, в случае микробиологического подтверждения такого
 процесса рекомендуется прекратить даже успешную эмпирическую терапию
 цефамандолом и перейти на ванкомицин. Примечательная особенность
 цефамандола, как и цефаклора, заключается в том, что препараты можно
 применять без коррекции дозировок даже при умеренной почечной
 недостаточности.
  Другие цефалоспорины П поколения- цефуроксим аксетил и цефаксиитин,
 сопоставимы с цефамандолом по влиянию на грамотрицательных возбудителей, но
 уступают ему по антикокковой активности. В то же время, цефаксиитин
 наиболее эффективен против бактероидов, в частности, Bacteroides fragilis.
 Эта спектровая особенность цефокситина обусловливает его предпочтение перед
 другими
  цефалоспоринами при инфекциях в акушерско- гинекологической практике.
 •  Наиболее  затруднительна  общая   характеристика   цефалоспоринов   III
поколения, поскольку практически  каждый  представитель  этой  группы  имеет
существенные особенности. Это  является  причиной  попыток  выделения  и  IV
поколения цефалоспоринов, которое пока не является общепризнанным.  В  целом
у  цефалоспоринов,  отнесенных  к  III   поколению,   спектр   антимикробной
активности "смещен" в сторону грамотрицательных  возбудителей  и  анаэробов,
т.е. их  можно  рассматривать  как  препараты  сравнительно  узкого  спектра
действия. Такой  антибиотик  как  цефтазидим  (кефадим)  выделяется  высокой
устойчивостью  к  р-  лактамазам,  продуцируемым  грамотрицательной  флорой,
активностью in vitro против синегнойной палочки, его  МИК  составляет  0,5-2
мкг/мл и по этому показателю он  превосходит  все  другие  антибактериальные
средства.  В  настоящее  время  в   крупных   клинических   центрах   России
наблюдается нарастание резистентности Pseudomonas aeruginosa к  цефтазидиму,
поэтому в случае тяжелого  инфекционного  процесса,  вызванного  синегнойной
палочкой, целесообразно сочетать этот  цефалоспорин  с  "атипсевдомонадными"
аминогликозидами (тобрамицином, амикацин).  Цефтазидим  отлича-  ется  также
высокой проникающей способностью в различные органы и  ткани,  в  том  числе
через гематоэнцефалический барьер. После внутривенного  или  внутримышечного
введения эффективная МИК сохраняется не менее 12 часов,  что  позволяет  при
инфекциях  средней  тяжести  применять  цефтазидим  2  раза  в  сутки.  Этот
оказался  эффективным  при  лечении   менингита,   а   также   при   лечении
внутригоспитальных инфекций, вызванных полирезистентными  грамотрицательными
микроорганизмами, а также при инфекциях мочевыводящих путей, кожи, костей  и
другой локализации.
  Основные особенности других цефалоспоринов III  поколения  заключаются  в
следующем. Латамоксеф, наряду с отчетливым  действием  на  грамотрицательные
аэробы  (кроме  Pseudomonas  aeruginosa),  обладает  выраженной  активностью
против бактероидов и клостридий. Цефоперазон не требует коррекции  дозировок
даже   при   тяжелой   почечной   недостаточности,   однако   он    частично
экскретируется с желчью в кишечник и  может  быть  причиной  дисбактериозов.
Цефтриаксон удобен  в  связи  с  необычайно  длительным  для  цефалоспоринов
периодом  полуэлиминации  (480  мин)  и,  соответственно,   пролонгированным
действием эффектом, но он слабо влияет на синегнойную палочку. К  сожалению,
в последнее время наблюдается  снижение  эффективности  цефотаксима  натрия,
объясняется повышением к нему резистентности  грамотрицательных  бактерий  в
результате его многолетнего нерационального применения.
  Все  цефалоспорины  хорошо  переносятся  и   типичные   для   р-лактамных
антибиотиков  аллергические  реакции  при  их  применении  бывают   реже   и
протекают,  как  правило,  легче,  чем   при   использовании   пенициллинов.
Иммунологически  показано,   что   примерно   у   20%   пациентов   возможна
перекрестная с пенициллинами гиперчувствительность,  однако  клинически  это
проявляется  в  5-10%  случаев.  Современные  цефалоспорины   не   оказывают
нефротоксического действия, редко  вызывают  диспепсические  расстройства  и
изменения нормальной микрофлоры кишечника. Препараты, содержащие  в  боковой
цепи N-метилтиотетразоловую группу  (цефамандол,  цефоперазон,  латамоксеф),
могут вызывать умеренную гипопротромбинемию у кахектичных  больных,  которая
легко  купируется  препаратами  витамина  К.   Крайне   низкую   токсичность
цефалоспоринов иллюстрируют такие  цифры:  если  максимальная  разовая  доза
цефамандола у человека при пересчете на массу тела не достигает  100  мг/кг,
то начальные признаки интоксикации проявляются в эксперименте в  дозе  свыше
1000  мг/кг.  Поэтому  гиперчувствительность   к   цефалоспоринам   является
единственным абсолютным противопоказанием к их применению.
  Еще  одной  группой  антибиотиков,которые  активно  используются  как  на
амбулаторном, так и стационарном этапах, являются макролиды.
  Макролиды взаимодействуют со специфическими "рецепторами" субъединицы 50$
рибосом  бактерий  (точнее,  с  ее   23S   р-РНК   компонентом),   блокируют
транслокацию рибосом и тем самым нарушают синтез  белка  микробной  клеткой.
Обладают   преимущественно   бактериостатическим   действием   в   отношении
сравнительно  широкого  спектра  возбудителей:  грамположительные   (включая
пенициллиназопродуцирующие стафилококков и  Corynebacterium  diphtheriae)  и
грамотрицательные (гонококки, гемофильная  и  коклюшная  палочки,  бруцеллы,
легионеллы, некоторые штаммы Campylobacter)  бактерии,  а  также  микоплазм,
хламидой, риккетсий и спирохет, причем  могут  подавлять  развитие  штаммов,
устойчивых к пенициллинам, тетрациклинам и левомицетину. К  макролидам  мало
чувствительны  большинство  энтеробактерий  и  синегнойная  палочка.   Важно
подчеркнуть, что для макролидов не характерна  перекрестная  устойчивость  с
антибиотиками  других  групп  и  в  высоких  дозах   они   могут   оказывать
бактерицидное действие.
       Указанный  спектр  действия  в  полном  объеме  присущ   "эталонному"
представителю группы макролидов - эритромицину. Он применяется энтерально  и
парэнтерально, хотя в  связи  с  низкой  кислотостабильностью  его  оральная
биодоступность вариабельна и для поддержания терапевтической концентрации  в
крови необходимы 4 приема в сутки. Хорошо проникает  в  различные  органы  и
ткани, биотрансформируется в печени  и  первично  экскретируется  с  желчью,
поэтому без особых опасений может назначаться при почечной  недостаточности.
Фармакокинетика    препарата    обусловливает    его    побочные    эффекты:
диспепсические  расстройства,  нарушения   функции   печени.   Аллергические
реакции эритромицин вызывает реже, чем пенициллины.
  Эритромицин применяется уже многие годы, по данным in vitro к нему быстро
развивается резистентность бактерий, плазмидные ферменты которых  метилируют
(инактивируют)  его  рибосомальные  "рецепторы".  Однако  при  сравнительных
клинических исследованиях эритромицина с новыми  макролидами  выявляется  их
равная  эффективность  (до  90%)  при  острых  бронхолегочных  заболеваниях.
Потому эритромицин, по-прежнему, рекомендуется как средство  первого  выбора
при  амбулаторных  бронхитах  и  пневмониях,  в  частности,  из-за   высокой
активности против  внутриклеточных  возбудителей,  которой  не  обладают  б-
лактамные антибиотики, а также  при  непереносимости  последних.  Однако  не
следует постоянно назначать  эритромицин  одному  и  тому  же  пациенту  при
повторяющихся  простудных  заболеваниях,   что   нередко   имеет   место   в
амбулаторной  практике.  Эритромицин  достаточно  эффективен   при   лечении
хламидиоза (альтернатива тетрациклинам) и иногда применяется  в  комплексной
терапии язвенной болезни желудка. Он  принадлежит  к  антибиотикам,  которые
считаются сравнительно безопасными при беременности.
  Макролиды "нового" поколения незначительно отличаются от эритромицина  по
спектру действия, но имеют  с  ним  неполную  пе-  рекрестную  устойчивость,
улучшенную  фармакокинетику  и   повышенный   профиль   безопасности.   Так,
устойчивость Staph.aureus к йоза- мицину  (или  джозамицину  —  вильпрафену)
значительно меньше, чем к  эритромицину  или  амоксициллину,  что  позволяет
считать йоза- мицин препаратом  первого  выбора  для  лечения  неосложненной
пневмонии, вызванной "банальной" флорой. Он не связывается с цито- хромом Р-
450  -  важным  компонентом  метаболических  систем,  что   помимо   прочего
способствует неизменности метаболизма  теофиллина,  часто  применяющегося  в
качестве сопутствующего средства при инфекциях дыхательных путей.
  Кларитромицин  (клацид)  —  кислотоустойчивый   макролидный   антибиотик,
близкий  по  химическому  строению  и  спектру  действия   к   эритромицину.
Кларитромицин   в   организме   биотрансформируетая   с   образованием   14-
гидрокси(В)эпимера,  обладающего  синергическим  действием,  что   несколько
повышает его анти- микробную активность по сравнению с эритромицином.  Лучше
всасывается из желудочно- кишечного тракта и, в связи с длительным  периодом
полуэлиминации   его,   можно   назначать   2   раза   в   сутки.    Сходные
фармакокинетические  свойства   и   схема   применения   присущи   препарату
рокситромицин (рулид).
  В отличие от указанных выше  макролидов  диритромицин  (динабак)  создает
значительно  большие  концентрации  в  тканях  организма,  по  сравнению   с
плазмой. Терапевтические тканевые концентрации диритромицина сохраняются  до
3-х суток, что позволяет не только назначать этот антибиотик 1 раз в  сутки,
но и в ряде случаев ограничиваться короткими, до 5 дней, курсами лечения.  В
последние годы возросло значение макролидов при  респираторных  инфекциях  в
связи  с   увеличением   распространенности   внутриклеточных   возбудителей
(С.pneumoniae, М.pneumoniae, Legionella) и М.catarrhalis,  продуцирующих  р-
лактамазы.  Высока  эффектность  современных  макролидов  (около  90%)   при
хламидиозе и их считают важными средствами лечения урогенитальных инфекций.
  Традиционно к макролидоподобным антибиотикам относят препарат азитромицин
(сумамед), хотя он имеет лишь общее сходство  с  их  структурой  и  является
производным азалидов. Азитромицин обладает бактерицидным действием  и  также
особенно  активен  против  внутриклеточных  возбудителей   респираторных   и
урогенитальных инфекций. Несмотря  на  длительный  период  полуэлиминации  -
около 68 часов-  и  сохранение  после  однократного  приема  максима-  льной
терапевтической концентрации азитромицина в тканях  до  5  дней,  наибольшая
эффективность достигается не при однократном,  а  при  курсом  лечении  этим
препаратом (1 раз в сутки).
  Большинство новых макролидов  переносятся  лучше,  чем  эритромицин.  Это
связано с тем, что при их  "конструировании"  удалось  избежать  образования
метаболитов,  активирующих  ответственные  за  тонус  и  моторику  кишечника
рецепторы. В результате частота осложнений  со  стороны  желудочно-кишечного
тракта  при  использовании   диритромицина,   рокситромицина,   азитромицина
находится в пределах 5% против 20%.для эритромицина. В целом,  переносимость
макролидов сопоставима с таковой для р-лактамных антибиотиков.
  Таким  образом,  в  практике  семейного  врача  могут  быть   использованы
антибиотики  различных  групп,  разные  по  своей   активности   и   спектру
противомикробного  действия.  Довольно  большая   часть   препаратов   может
применяться на амбулаторном  этапе  как  перорально,  так  и  парентерально.
Адекватность лечения достигается рациональным выбором антибиотика на  основе
знания  его  основных   клинико-фармако-   логических   свойств   с   учетом
локализации инфекционного процесса, на основании  выделенногопредполагаемого
возбудителя и состояния больного.
Схема 1. Классификация пенициллинов

Природные
      Пенициллин g (бензилпенициллина натриевая и калиевые соли)
      Феноксиметилпенициллин
      Бициллины (I 111 V)
Полусинтетические

  1. Пенициллиназоустойчивые с преимущественной
 активностью против грам(+) микроорганизмов ("антистафилококковые")
      Метициллин
      Оксациллин
      Клоксациллин

      Диклоксациллин
      Флоксациллин

      Нафциллин
  2. Широкого спектра действия (за исключением
  пенициллиназообразующих стафилококков и синегнойной палочки)

    Ампициллин и его эфиры (бакампициллин, гетациллин, пивампициллин,
    талампициллин, эпициллин)
    Амоксициллин
     Комбинированный - ампиокс(ампциллин + оксациллин)
3. Широкого спектра действия с дополнительной активность против синегнойной
палочки (антипсеводомонадные"), карбенициллин
    Тикарциллин
    Азлоциллин
     Мезлоциллин
     Пиперациллин
    Апалциллин
     Сульбенициллин
4. С преимущественной активностью против
грамотрицательных микроорганизмов (энтеробактерий) Мециллинам
     Пивмециллинам
     Вакмециллинам
     Ацидоциллин
Схема 2. Классификация цефалоспоринов

Первое поколение (с преимущественной активностью против грам(+)
микроорганизмов):
      Цефазолин
      Цефалотин
      Цефрадин
      Цефадроксил
      Цефалексин
Второе поколение (широкого спектра действия):
     Цефаклор
      Цефамандол
      Цефрокситин
      Цефуроксим
Третье поколение (с преимущественной активностью против
грам(-) микроорганизмов и некоторых анаэробов):
      Цефтазидим
      Цефоперазон
      Цефтриаксон
      Цефотаксим
      Латамоксеф
      Цефиксим
      Цефподоксим

  Примечание: Названия препаратов приведены в соответствии с международной
номенклатурой. Их наиболее распространенные коммерческие названия
(синонимы), указаны в тексте.




смотреть на рефераты похожие на "Современные антибиотики в практике семейного врача "